Tlaquiltenango se ubica en los 18° 37 44" de latitud norte y los 90°09 37" de longitud oeste a una altura de 911 metros sobre el nivel del mar. Al norte colinda con Tlaltizapán, Ayala y Tepalcingo; al sur con los Estados de Guerrero y Puebla; al oeste con Zacatepec, Jojutla y Puente de Ixtla; y al este con Tepalcingo.

La flora está compuesta principalmente por jacaranda, tabachín, casahuate, ceiba, bugambilia etc. La fauna cuenta con: venado cola blanca, jabalí de collar, mapache, tejón, zorrillo, armadillo, liebre, conejo común, coyote, gato montés, comadreja, cacomixtle, tlacuache, murciélagos, pájaro bandera, chachalaca, urraca copetona, zopilote, áura, cuervo, lechuza, aves canoras y de ornato.

El municipio cuenta con dos ruinas arqueológica: una en Chimalacatlán que contaba con 33 terrazas e igual número de montículos de piedra labrada.
Desde lo más alto del cerro del venado, los Chimalis podían ver en línea recta hasta Cuernavaca y contemplar todo el valle. La otra ruina se encuentra en Huaxtla.

Tlaquiltenango pertenecía al marquesado del Valle de Oaxtepec adjudicado al conquistador Hernán Cortés quien estableció una cría de caballos finos que serían destinados para su ejército; para su vigilancia mandó construir un torreón circular de piedra con una altura cercana a los 40 metros. A este vestigio histórico se le conoce como "El Rollo 2".

En la cabecera municipal se encuentra ubicado un convento-fortaleza cuya construcción fue iniciada por los franciscanos y terminado por los dominicos. Es una obra arquitectónica colonial de las más antiguas, no sólo del estado sino del continente americano. En 1908, se descubrió un códice que se encontraba adherido a las paredes del convento de Santo Domingo. Sin embargo el códice Tlaquiltenango o códice Mauricio de la Arena, desapareció del museo nacional para ser llevado a la biblioteca del American Museum of Natural History, de Nueva York, donde se encuentra hasta la fecha.

En este municipio por la carretera que va a la población de Huautla, está ubicada la ex-hacienda de Ixtoluca que se destinaba al beneficio del mineral que se extraía de la mina de Huautla.
Fue construida en el siglo XVI bajo las instrucciones del marquesado del valle por el conquistador Hernán Cortés y fue administrada por los sacerdotes jesuitas hasta fines del siglo XVIII cuando estos son expulsados de la nueva España por Carlos III Durante la revolución de 1910, el casco fue abandonado y sirvió eventualmente a las tropas zapatistas, utilizando a Huautla como uno de sus centros de operaciones. En los últimos años, Ixtoluca ha permanecido totalmente abandonada.

A una hora y media aproximadamente de la cabecera municipal, se encuentra Huautla, siendo una de las comunidades más importantes del municipio. Ahí se localiza una hermosa plazuela con iglesia y una mina cuya explotación cesó hace pocos años. Siguiendo por la carretera, se llega a la presa cruz pintada donde se encuentra el centro de educación ambiental de investigación sierra de Huautla (Ceamish).